Batteriofagi e terapia fagica

01Che cos’è un batteriofago?

Il nome significa «mangiatore di batteri». Lo coniò Félix d’Hérelle, che descrisse i fagi a Parigi nel 1917.^2,3

Struttura

Diffusione

I fagi sono le entità biologiche più numerose della Terra. Solo negli oceani si stima che vi siano circa 10³⁰ virus, per la maggior parte fagi.⁴ Anche l’intestino umano ospita, secondo le stime, più di mille miliardi (10¹²) di virus, quasi tutti fagi. Fanno parte della flora naturale del corpo.⁶

Azione mirata su determinati batteri

Ogni tipo di fago è specializzato su determinati batteri, spesso solo su singoli ceppi, cioè sottogruppi di una specie batterica – un po’ come una chiave che entra in una sola serratura. È un vantaggio rispetto agli antibiotici: i fagi colpiscono in modo mirato l’agente patogeno e risparmiano gli altri batteri utili del corpo. È però anche un ostacolo, perché per ogni infezione bisogna prima trovare un fago adatto.⁵

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02Come i fagi uccidono i batteri

1. Aggancio: con le fibre della coda il fago riconosce determinate strutture (recettori) sulla superficie del batterio e vi si aggancia.
2. Iniezione: attraverso la coda trasferisce il proprio materiale genetico nel batterio. L’involucro vuoto resta all’esterno.
3. Moltiplicazione: il batterio viene riprogrammato e produce nuovi fagi.
4. Scoppio: la parete del batterio si dissolve, il batterio muore e i nuovi fagi vengono liberati per infettare altri batteri.⁵

Fagi litici e temperati

I fagi che agiscono in questo modo sono detti litici. Esistono anche fagi temperati: integrano dapprima il loro materiale genetico nel batterio e possono restarvi inattivi per molte generazioni. Per una terapia si scelgono, se possibile, solo fagi strettamente litici, perché i fagi temperati non uccidono i batteri in modo affidabile e possono trasferire geni tra batteri.⁵

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03Resistenza agli antibiotici

Nel 2019, nel mondo, 4,95 milioni di decessi erano addirittura associati a batteri resistenti. I germi più spesso coinvolti erano agenti comuni come Escherichia coli, Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae.⁷ Sviluppare nuovi antibiotici è costoso e richiede molto tempo. Per questo la ricerca studia alternative, tra cui i fagi.¹⁸

Nel 2015 la Svizzera ha lanciato la Strategia contro le resistenze agli antibiotici (StAR) per promuovere un uso responsabile degli antibiotici. Dal 2024 prosegue con un piano d’azione 2024–2027 che considera insieme esseri umani, animali e ambiente («One Health»).⁸ Secondo alcuni specialisti, finora non esiste una strategia nazionale dedicata alle alternative agli antibiotici.¹⁰

04Breve storia

1. 1915Il batteriologo britannico Frederick Twort descrive un agente trasmissibile che dissolve i batteri.¹
2. 1917Félix d’Hérelle, all’Istituto Pasteur di Parigi, lo scopre in modo indipendente e lo chiama «batteriofago».^2,3
3. 1923A Tbilisi (Georgia) nasce quello che diventerà l’Istituto Eliava. In Georgia e nell’ex Unione Sovietica la terapia fagica è rimasta in uso fino a oggi.³
4. dagli anni ’40Con l’affermarsi degli antibiotici, in Occidente la terapia fagica cade in gran parte nell’oblio.³
5. 2005A Breslavia (Wrocław, Polonia) viene creata un’unità di terapia fagica presso l’Istituto Hirszfeld, allora l’unico centro di questo tipo nell’UE.²²
6. 2017Negli Stati Uniti un paziente con una grave infezione da Acinetobacter, contro cui nessun antibiotico era più efficace, viene trattato con fagi selezionati appositamente e guarisce.²⁰
7. 2019Una paziente di 15 anni affetta da fibrosi cistica viene trattata con fagi modificati geneticamente. Il trattamento è ben tollerato e le sue condizioni migliorano.²¹
8. 2023All’Ospedale universitario di Ginevra un paziente con un’infezione polmonare cronica viene trattato con successo con fagi inalati.^11,12
9. 2026Quattro forum pubblici in Svizzera riuniscono Swissmedic, ospedali e politica per discutere di un migliore accesso.⁹

05Svolgimento di una terapia fagica

Lo svolgimento seguente si basa su casi di trattamento pubblicati. Ogni trattamento viene pianificato individualmente in ospedale.

1. Identificare l’agente patogeno

   Da un campione della paziente o del paziente si coltiva in laboratorio il batterio responsabile dell’infezione. I fagi devono agire proprio contro questo batterio.²⁰

2. Cercare fagi adatti

   Il batterio viene testato in laboratorio contro fagi provenienti da banche di fagi (fagogramma). Nel caso di Ginevra, un fago efficace è stato trovato solo dopo aver interpellato diverse banche di fagi, presso la Yale University negli Stati Uniti.^11,17

3. Produrre e controllare

   I fagi vengono moltiplicati, purificati e sottoposti a controlli di qualità. In Svizzera la legge richiede una produzione secondo le GMP, cioè le rigorose regole di qualità valide per i medicamenti.⁹ Lo studio PhagoBurn ha mostrato quanto ciò sia importante: la quantità di fagi nel preparato era fortemente diminuita dopo la produzione e i pazienti hanno ricevuto molti meno fagi del previsto.¹⁷

4. Somministrare

   A seconda dell’infezione, i fagi vengono applicati sulle ferite, inalati, introdotti direttamente in una raccolta di pus (ascesso) o somministrati per infusione endovenosa.^11,17,20 Le infezioni trattate più spesso riguardavano i polmoni, la pelle e i tessuti molli e le ossa.¹⁶

5. In combinazione con antibiotici

   In un’analisi di 100 casi, l’eliminazione dell’agente patogeno era del 70 % meno probabile senza antibiotici associati. In laboratorio fagi e antibiotici si rafforzavano spesso a vicenda.¹⁶

6. Monitorare e adattare

   Durante il trattamento si verifica se i batteri diventano resistenti ai fagi o se il sistema immunitario li neutralizza. In tal caso possono servire altri fagi o fagi adattati.¹⁶

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06Efficacia

Esperienze dai casi singoli

Un gruppo di specialisti belgi ha analizzato i primi 100 trattamenti personalizzati seguiti tra il 2008 e il 2022 in 35 ospedali e 12 Paesi. Nel 77,2 % delle infezioni le condizioni sono migliorate, nel 61,3 % l’agente patogeno è scomparso.¹⁶ Al centro polacco di Breslavia si sono osservati buoni risultati in 153 pazienti con infezioni altrimenti difficili da trattare, e il trattamento è stato in generale ben tollerato.²²

Risultati degli studi controllati

In uno studio controllato i partecipanti vengono suddivisi a caso in gruppi: un gruppo riceve i fagi, l’altro un trattamento di confronto. Solo così si può dire con certezza se un trattamento funziona davvero.

• PhagoBurn (ustioni, 2019): un cocktail di fagi ha ridotto i batteri più lentamente del trattamento standard. Lo studio è stato interrotto per efficacia insufficiente, anche perché la dose di fagi dopo la produzione era troppo bassa.¹⁷
• Infezioni urinarie (Tbilisi e Zurigo, 2021): il trattamento con fagi non è risultato più efficace degli antibiotici né di un lavaggio della vescica senza principio attivo (placebo). I ricercatori concludono che la terapia deve essere ulteriormente sviluppata.¹⁵

Una revisione sistematica del 2022 ha concluso che mancano soprattutto dati raccolti secondo le rigorose regole degli studi clinici. È uno dei motivi principali per cui la terapia fagica non è ancora entrata nella pratica ospedaliera corrente.¹⁸

07Rischi e limiti

• Effetti indesiderati: nei 100 trattamenti analizzati sono stati segnalati 15 eventi avversi, di cui sette reazioni non gravi forse legate alla terapia fagica.¹⁶
• Resistenza ai fagi: anche contro i fagi i batteri possono diventare resistenti. È stato osservato in 7 dei 16 pazienti esaminati.¹⁶ Questi batteri resistenti sono però spesso indeboliti: alcuni erano meno virulenti o di nuovo sensibili agli antibiotici.^16,19
• Sistema immunitario: in 5 delle 13 persone esaminate il sistema immunitario ha neutralizzato in parte i fagi.¹⁶
• Specificità: poiché ogni fago colpisce solo determinati ceppi, non esiste un «fago universale». Ogni infezione va testata.⁵
• Produzione: una produzione secondo le GMP è complessa. In Svizzera finora un solo laboratorio soddisfa i requisiti.¹⁰

08Quadro giuridico in Svizzera

Che cosa è consentito oggi

• In Svizzera nessun preparato a base di fagi è ufficialmente autorizzato per le infezioni batteriche nell’essere umano.⁹
• Un trattamento è possibile solo come trattamento sperimentale individuale. Il quadro è definito dalla direttiva dell’Accademia Svizzera delle Scienze Mediche (ASSM).⁹
• È previsto per le situazioni d’urgenza, quando le terapie autorizzate sono esaurite. In caso di impiego ripetuto devono dare il loro consenso commissioni etiche e dei medicamenti.¹⁰

Perché non c’è un’autorizzazione

Per un’autorizzazione Swissmedic richiede prove di efficacia da studi clinici e una produzione conforme alle regole internazionali di buona prassi di fabbricazione (GMP).¹⁰ L’unico laboratorio in Svizzera che soddisfa questi requisiti si trova presso il Centro ospedaliero universitario vodese (CHUV) a Losanna. È certificato da Swissmedic dal 2023.^9,10

Confronto con altri Paesi

Secondo Swissmedic, l’attuale quadro giuridico svizzero non consente il «modello belga», in cui una farmacia prepara i fagi per una determinata persona (preparazione magistrale).⁹

09Ricerca in Svizzera

Diversi ospedali universitari e scuole universitarie lavorano sui fagi. Una selezione:

10Indicazioni per le persone interessate

• Un trattamento sperimentale con fagi deve essere richiesto dai medici curanti. Può affrontare l’argomento alla sua prossima visita.¹⁰
• Un trattamento sperimentale è possibile solo se le terapie autorizzate sono esaurite e se è disponibile un fago adatto.^9,10
• Si sconsigliano i preparati a base di fagi offerti su Internet senza accompagnamento medico. Origine, purezza ed efficacia contro l’agente patogeno in questione non sono verificate.^10,17
• Il Forum Terapia fagica informa sugli sviluppi in Svizzera.⁹

11Testimonianze

13Glossario

Cocktail di fagi

Miscela di più fagi, per colpire più ceppi batterici e prevenire resistenze.

Fagogramma

Test di laboratorio che mostra quali fagi uccidono un determinato ceppo batterico.

Fago litico

Fago che si moltiplica subito nel batterio e lo fa scoppiare. Adatto alle terapie.

Fago temperato

Fago che integra il proprio materiale genetico nel batterio e può restarvi inattivo. Non adatto alle terapie.

GMP (buona prassi di fabbricazione)

Regole di qualità internazionali per la produzione di medicamenti.

Preparazione magistrale

Medicamento preparato da una farmacia per una determinata paziente o un determinato paziente su prescrizione medica. È il principio del «modello belga».

Recettore

Struttura sulla superficie di un batterio a cui si aggancia un fago.

Resistenza agli antibiotici

I batteri sono diventati insensibili a un antibiotico che prima li uccideva.

Swissmedic

Istituto svizzero per gli agenti terapeutici, autorità di omologazione e di vigilanza sui medicamenti.

Trattamento sperimentale individuale (uso compassionevole)

Impiego di un prodotto non autorizzato in una singola persona quando le terapie autorizzate sono esaurite.

14Informazioni sul sito

Editore

bakteriophage.ch è gestito da Nicolas Billas, che cura anche il portale informativo Phagena.

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Sulla terapia fagica in Svizzera esistono molti articoli scientifici, ma poche informazioni comprensibili per tutti. Questo sito riassume lo stato attuale delle conoscenze per i non specialisti.

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Aggiornamento

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Contatto

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15Fonti

1. Twort FW. An investigation on the nature of ultra-microscopic viruses. The Lancet 1915;186(4814):1241–1243. doi:10.1016/S0140-6736(01)20383-3
2. d’Hérelle F. Sur un microbe invisible antagoniste des bacilles dysentériques. Comptes rendus de l’Académie des Sciences 1917;165:373–375.
3. Chanishvili N. Phage therapy – history from Twort and d’Herelle through Soviet experience to current approaches. Advances in Virus Research 2012;83:3–40. doi:10.1016/B978-0-12-394438-2.00001-3
4. Suttle CA. Viruses in the sea. Nature 2005;437:356–361. doi:10.1038/nature04160
5. Gordillo Altamirano FL, Barr JJ. Phage therapy in the postantibiotic era. Clinical Microbiology Reviews 2019;32(2):e00066-18. doi:10.1128/CMR.00066-18
6. Shkoporov AN, Hill C. Bacteriophages of the human gut: the “known unknown” of the microbiome. Cell Host & Microbe 2019;25(2):195–209. doi:10.1016/j.chom.2019.01.017
7. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. The Lancet 2022;399:629–655. doi:10.1016/S0140-6736(21)02724-0
8. Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP). Comunicato sullo Swiss Antibiotic Resistance Report 2024, 18 novembre 2024. admin.ch
9. Forum Terapia fagica (sostenuto dal FNS, Agora). Risultati dei forum 2026. phagenforum.ch – riassume dichiarazioni di specialisti, tra cui Swissmedic.
10. Soukup K. High hurdles for alternatives to antibiotics. Horizons – la rivista svizzera della ricerca, 4 dicembre 2025. horizons-mag.ch
11. Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG). Antibiotic resistance: a patient saved by bacteriophages. Aggiornato il 27 giugno 2023. hug.ch
12. Köhler T, et al. Personalized aerosolised bacteriophage treatment of a chronic lung infection due to multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Nature Communications 2023. doi:10.1038/s41467-023-39370-z
13. Clinica universitaria Balgrist. Viren gegen Harnwegsinfekte. 25 luglio 2023. balgrist.ch (in tedesco)
14. Du J, et al. Enhancing bacteriophage therapeutics through in situ production and release of heterologous antimicrobial effectors. Nature Communications 2023. doi:10.1038/s41467-023-39612-0 – e Meile S, et al. Engineered reporter phages for detection of Escherichia coli, Enterococcus, and Klebsiella in urine. Nature Communications 2023. doi:10.1038/s41467-023-39863-x
15. Leitner L, et al. Intravesical bacteriophages for treating urinary tract infections in patients undergoing transurethral resection of the prostate: a randomised, placebo-controlled, double-blind clinical trial. The Lancet Infectious Diseases 2021;21(3):427–436. doi:10.1016/S1473-3099(20)30330-3
16. Pirnay JP, et al. Personalized bacteriophage therapy outcomes for 100 consecutive cases: a multicentre, multinational, retrospective observational study. Nature Microbiology 2024. doi:10.1038/s41564-024-01705-x
17. Jault P, et al. Efficacy and tolerability of a cocktail of bacteriophages to treat burn wounds infected by Pseudomonas aeruginosa (PhagoBurn): a randomised, controlled, double-blind phase 1/2 trial. The Lancet Infectious Diseases 2019;19(1):35–45. doi:10.1016/S1473-3099(18)30482-1
18. Uyttebroek S, et al. Safety and efficacy of phage therapy in difficult-to-treat infections: a systematic review. The Lancet Infectious Diseases 2022. doi:10.1016/S1473-3099(21)00612-5
19. Oechslin F. Resistance development to bacteriophages occurring during bacteriophage therapy. Viruses 2018;10(7):351. doi:10.3390/v10070351
20. Schooley RT, et al. Development and use of personalized bacteriophage-based therapeutic cocktails to treat a patient with a disseminated resistant Acinetobacter baumannii infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2017;61(10):e00954-17. doi:10.1128/AAC.00954-17
21. Dedrick RM, et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nature Medicine 2019;25:730–733. doi:10.1038/s41591-019-0437-z
22. Międzybrodzki R, et al. Clinical aspects of phage therapy. Advances in Virus Research 2012;83:73–121. doi:10.1016/B978-0-12-394438-2.00003-7

Per approfondire

• Phagena: modelli 3D di fagi, atlante dei fagi, studi clinici in corso e pubblicazioni recenti (stesso autore, in inglese)
• Forum Terapia fagica: informazioni ed eventi in Svizzera
• Strategia contro le resistenze agli antibiotici (StAR)

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